Investigadores del Centro Pfizer-Universidad de Granada (UGR)-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo) han logrado eliminar directamente del ADN tumoral las mutaciones más frecuentes del gen KRAS, considerado durante décadas un objetivo «intocable» en oncología.
La estrategia, probada en modelos preclínicos de cáncer de pulmón, ha superado a algunos fármacos actuales en casos resistentes y abre la puerta a terapias más duraderas y personalizadas.
El cáncer de pulmón, un problema persistente
El cáncer de pulmón sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en el mundo, con más de 30.000 casos nuevos anuales en España.
La supervivencia a cinco años apenas supera el 20%, debido a que los tumores se detectan en fases avanzadas y los tratamientos dirigidos pierden eficacia rápidamente por aparición de resistencias.
KRAS actúa como un interruptor molecular; cuando sufre mutaciones queda «encendido», provocando proliferación descontrolada y tumores agresivos. Aproximadamente un tercio de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón presentan alteraciones en este gen.
KRAS, de gen «intocable» a objetivo terapéutico
Durante décadas, KRAS fue considerado «intocable». En 2021, la FDA aprobó sotorasib, el primer inhibidor dirigido contra KRAS G12C, pero pronto se evidenció que no era solución definitiva, pues muchos pacientes no respondían y otros desarrollaban resistencia.
Estrategia innovadora: eliminar la mutación en su origen
Un grupo liderado por Pedro P. Medina, profesor de la UGR e investigador en Genyo, decidió eliminar la mutación en su origen genético.
«En lugar de bloquear la proteína ya fabricada por la célula, nos planteamos eliminar la mutación en su origen genético. Así el tumor pierde la base de su crecimiento», ha explicado.
Precisión genética con HiFi-Cas9
El estudio, publicado en Nature Communications, describe el uso de HiFi-Cas9, una versión de gran fidelidad de CRISPR-Cas9, que corta el ADN con precisión superior.
Diseñaron guías moleculares para identificar las variantes KRAS G12C y G12D, eliminando solo las copias defectuosas.
«Lo novedoso de nuestra aproximación es que logramos inactivar de forma precisa y programable el interruptor genético del tumor, atacándolo de forma específica sin afectar a las células sanas», ha señalado Medina.
Resultados en modelos preclínicos
La estrategia se validó en cultivos celulares, organoides derivados de pacientes y xenoinjertos en ratón, donde la edición frenó significativamente el crecimiento tumoral, incluso en tumores previamente resistentes a sotorasib.
«Esto sugiere que CRISPR puede superar algunos de los mecanismos de resistencia que limitan los tratamientos actuales», ha resaltado Medina. A diferencia de los inhibidores clásicos, CRISPR impide la producción de la proteína mutada directamente.
Limitaciones y futuro de la investigación
Pese a los resultados prometedores, los autores advierten que aún es una prueba de concepto. «Es fundamental remarcar que no estamos hablando de una terapia lista para los pacientes. Aún hay que resolver cómo administrar de manera eficiente estas herramientas y asegurar su seguridad a largo plazo», ha apuntado Medina.
KRAS también está implicado en tumores de páncreas y colon, y su eliminación podría ampliar la aplicación a otros cánceres y mejorar la eficacia de inmunoterapias.
«Lo que demostramos es que podemos apagar, de manera precisa y programable, la malignidad de genes clave que alimentan a los tumores. Esta terapia experimental podría inspirar el desarrollo de tratamientos mucho más personalizados de la medicina del futuro», ha resumido Medina.
Colaboración y financiación
El proyecto ha contado con la colaboración de la UGR, Genyo, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario 12 de Octubre, Hospital General Universitario de Valencia y Universitat Politècnica de València.
La investigación recibió financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Junta de Andalucía.
Hito en oncología
«El estudio marca un hito al demostrar que es posible eliminar mutaciones clave directamente del ADN tumoral. Que hayamos podido avanzar esta terapia a modelos in vivo nos da confianza en que las herramientas de edición genética podrán convertirse en terapias reales en el futuro», ha concluido Medina.